ОСОБЕННОСТИ СТАНОВЛЕНИЯ ВРЕМЕННОЙ СТРУКТУРЫ ОРГАНИЗМА МЛЕКОПИТАЮЩИХ В РАННИЙ НЕОНАТАЛЬНЫЙ ПЕРИОД

М.П. Чернышева

Резюме

Полагая эндогенные временные процессы, генерирующие их механизмы разного уровня и механизмы формирования субъективного времени взаимосвязанными компонентами временной структуры организма, в работе исследуются особенности взаимодействия разных типов временных процессов (направленного времени, циклов, ритмов и монофазных)  в период перинатального онтогенеза крысят. Показано, что введение ретинола на последних стадиях эмбрионального периода (Е19 и/или Е20), усиливая транскрипцию гена period 1 и подавляя экспрессию рецептора окситоцина - основного гормона беременности и лактации, ускоряет после рождения появление двигательных стереотипий (повторяющихся комплексов реакций, т.е. двигательных циклов). Снижение уровня освещенности после рождения на стадии формирования околосуточного механизма часовых генов  также на 2-3 дня или частичная пищевая депривация ускоряет появление в двигательном репертуаре крысенка новых реакций и стереотипий в тесте новизны обстановки «открытое поле», а также обусловливает более высокий уровень двигательной активности в последующем онтогенезе.  Это рассматривается как компенсаторные реакции  при недостаточности экзогенной информации и энергии в период формирования временной структуры организма. На взаимодействие разных типов временных процессов и их генераторов при этом указывает изменение сроков появления монофазных двигательных процессов и циклов после воздействия на формирование механизмов околосуточного ритма.

Ключевые слова:  временная структура организма, временные процессы, механизм часовых генов, окситоцин.

  Согласно ранее предложенной модели временной структуры организма  (Чернышева, Ноздрачев, 2006) ее взаимосвязанными компонентами являются временные процессы (Т-процессы), совокупность которых образует эндогенное время (Тэнд) организма, генерирующие их структуры (клеточно-молекулярные осцилляторы, тканевые пейсмекеры и системные таймеры), а также механизмы индивидуального (субъективного) времени.  Очевидно, что одним из ключевых моментов в становлении временной структуры организма в онтогенезе является смена сред обитания при рождении. У млекопитающих в пренатальный период онтогенеза на эмбрион в основном воздействуют темпорально обусловленные влияния гормонов и метаболитов материнского организма (El-Hennamy e.a., 2008). В  неонатальный период, после рождения, доминируют влияния таких экзогенных источников энергии как свет и/или пища, дополняющих энергию метаболизма, мышечного сокращения и других эндогенных процессов. Наряду с формированием компонентов временной структуры, организм должен обеспечить возможность поддержания и гомеостатической регуляции уставной точки (set point) Тэнд как точки его отсчета и коррекции (Чернышева, 2008а), чему может способствовать взаимодействие Т-процессов разных типов. Среди последних направленное время онтогенеза и накладывающиеся на него монофазные Т-процессы, тенденции, циклы и ритмы. Циклы и ритмы как симметричные (т.е. повторяющиеся, тождественные сами себе) Т-процессы направлены на синхронизацию активности компонентов Т-структуры организма, поддержание set point Tend и оптимизацию энергетического потенциала организма (Чернышева, 2008а; Сhernysheva, 2007).

 В настоящее время наиболее изученными являются околосуточные (циркадианные) ритмы и их эндогенный генератор - клеточно-молекулярный осциллятор часовых (clock) генов. Предположительно, механизм clock-генов, как и другие эндогенные генераторы Т-процессов, может воспринимать и усиливать энергию субстанционального времени (Чернышева, 2008б).  Известно, что у взрослых млекопитающих основной комплекс clock-белков соответствующих генов экспрессируется в нейронах ряда структур головного мозга (Abe e.a., 2002), в том числе сетчатки глаза и синаптически связанными с ней нейронами супрахиазматических ядер (СХЯ)  гипоталамуса (Pickard, 1985; Moore e.a., 2002), в эндокриноцитах гипофиза и эпифиза, а также на периферии в клетках висцеральной жировой ткани, скелетных мышц, сердца, сосудов, легких, печени, поджелудочной железы, надпочечников, яичников (Roenneberg, Merrow, 2003; Fahrenkrug e.a., 2006; Grimaldi, Sesson-Corsi, 2007; Reillye.a., 2007; Lamia e.a., 2008, и др.).

Последовательность формирования сети clock-механизмов разных уровней в онтогенезе не исследована, но можно предположить, что она взаимосвязана со сроками «запуска» функциональной активности определенных структур организма, более ранними в онтогенезе для периферических. Показано, что ключевые энзимы метаболизма  участвуют в  регуляции  экспрессии clock-белки (Grimaldi, Sesson-Corsi, 2007; Teboul e.a., 2009, и др.). Это послужило основанием для предположения (Zvonik e.a., 2006) о том, что тканевая  специфика метаболизма определяет темпоральные параметры локальной активности локального clock-механизма соответствующей структуры организма. Полагают, что функции  подстройки периферической сети clock-механизмов, собственного обмена веществ и энергии организма к околосуточным колебаниям уровня освещенности (энергии света) выполняет   clock-механизм в нейронах СХЯ (Арушанян, Бейер, 2000; Turek, 2008, и др.).

Показано (Kovasikova e.a., 2006; El-Hennamy e.a., 2008), что у лабораторных грызунов в СХЯ первый фоточувствительный белок центральной части clock-механизма  PER1 (транскрипт гена period1) экспрессируется перед рождением на стадии Е20 (20-й день эмбрионального периода), но суточный ритм его синтеза устанавливается лишь  в первые сутки после рождения (стадия Р1).  Другие clock-белки – PER 2, PER3, CRY1, CRY2, BMAL1 и CLOCK (соответственно транскрипты генов period 2, 3, cryptochrom 1,2,   bmal1 и clock) экспрессируются после рождения.  Полностью clock - механизм циркадианной ритмики  активности  в СХЯ формируется в течение первых пяти дней (Р1-Р5)   (Kovasikova et al., 2006). Частично этот период перекрывается с периодом Р4-Р6, который является критическим для формирования ретино-топических проекций, в том числе путей от сетчатки к СХЯ. Известно, что осциллирующий характер активности циркадианного clock-механизма обусловлен +/- обратными связями между комплексами белков CLOCK/BMAL1 (синтезирующихся днем активаторов транскрипции генов cry и per) и  CRY/PER (синтезируются в течение ночи с максимумом к 8 час), которые являются репрессорами транскрипции генов clock  и bmal1 (Hirojama, Sesson-Corsi, 2005; Ko, Takashi, 2006, и др.) и способствуют  разрушению их транскриптов в протеасомах клетки.  Показано, что clock-белки играют важную роль в обмене веществ и энергии организма (Teboul e.a., 2008; Nakahata e.a.,2009; Ramsey, Bass, 2009; Ramsey e.a., 2009; Turek e.a., 2009, и др.),  представляя собой конкретный механизм сопряжения Тэнд с энергией и метаболизмом (Чернышева, 2007, 2008а,б; Чернышева, Ноздрачев, 2006).

Важным свойством белков clock-механизма является участие в запуске таких базисных циклических Т-процессов как цикл клеточного деления (Teboul e.a., 2008) и  эстральный цикл в яичниках самок млекопитающх  (Chappell e.a., 2003; Miller e.a., 2004; Fahrenkrug e.a., 2006). Известно, что нарушение циркадианного clock-механизма и взаимосвязанного с ним цикла «сон-бодрствование» ускоряет старение, т.е. влияет на скорость направленного времени онтогенеза, что указывает на взаимосвязь этих типов Т-процессов. Онтогенетическая программа развития  включает и монофазные Т-процессы, формирующиеся единожды. Они накладываются на направленное время онтогенеза и маркируют начало или конец его определенного периода. Сроки появления того или иного монофазного Т-процесса (например, открывание глаз у слепорождающихся видов, появление шерстного покрова или появление ранее отсутствовавшей двигательной реакции, и т.п.) соответствуют созреванию определенных центров нервной системы, структур-эффекторов, а также их регуляторов. Эти сроки  характеризуют скорость направленного времени онтогенеза в целом и/или  его определенного периода. Взаимосвязь  формирования циркадианного clock-механизма и монофазных Т-процессов при становлении временной структуры организма могла бы свидетельствовать о их запуске одним фактором, например, субстанциональным временем. Однако сведения о взаимодействии Т-процессов разных типов отсутствуют, что и  обусловило предмет исследования.

Работа выполнена на крысятах линии Вистар (n=110), в контрольную и экспериментальные группы входили особи одного помета. Были использованы неповреждающие воздействия на формирование  clock-механизма  до  (Е19, Е20), после рождения (Р2-Р6) и позже, в течение раннего неонатального периода (Р1-Р14). Возникающие после воздействий на формирование clock-механизма изменения  сроков  появления у крысят определенных реакций двигательного репертуара (монофазных Т-процессов) и их повторяющихся комплексов (стереотипий как двигательных циклов) при стрессе новизны обстановки (тест «открытое поле») в период с Р7 до Р30 трактовались как свидетельства взаимодействия разных типов временных процессов и механизмов их генерации в период становления временной структуры организма.

Факторы, вызывающие транскрипцию первого clock-гена per 1 перед рождением, на стадии Е19-Е20, когда еще отсутствует экспрессия белков BMAL1  и  CLOCK, не ясны. Высокий уровень гормона и нейропептида окситоцина (ОТ) в перинатальный период, по-видимому, может выполнять эту функцию. На это указывает совпадение внутриклеточных посредников, запускающих транскрипцию гена  per 1, и  тех, которые активируются после связывания ОТ с его рецептором. К ним относятся: цАМФ-зависимый транскрипционный фактор CREB (Travnikova-Berdova e.a., 2002), увеличение внутриклеточной концентрации Са+2 (Tishkau e.a., 2003) и активности Са-кальмодулин–зависимой киназы II (Gimple, Fahrenholz, 2001; Yokota e.a., 2001).  У взрослых грызунов показано, что на периферии в гепатоцитах печени  таким не зависимым от света фактором, синхронизирующим активность  clock-механизмов разных структур, могут быть гормоны  надпочечников глюкокортикостероиды (ГЛСТ), рецептор которых  является транскрипционным фактором  и  активируют транскрипцию гена per1 (Dickmeis, 2009, и др.). Однако выброс ГЛСТ из надпочечников плодов перед рождением отсутствует даже в том случае, если  их матери были подвергнуты стрессу обездвиживания (Ordyan, Pivina, 2003), а в нейронах СХЯ  рецепторы ГЛСТ не синтезируются. Гормон ОТ снижает содержание ГЛСТ в плазме крови (de Olivera e.a., 2007) и, следовательно,  может подавлять стероид-зависимую транскрипцию гена per1 в периферических clock-механизмах. Показано (Yanovsky e.a., 2005), что  в гипоталамусе в росте уровня экспрессии CLOCK/BMAL1 принимает участие нейромедиатор допамин. Поскольку окситоцин подавляет секрецию допамина (Gimple, Fahrenholz, 2001, и др.), гормон может блокировать и допамин-зависимую  экспрессию этих clock-белков. Кроме того, на периферии окситоцин через регуляцию липидного обмена (Grimple, Fahrenholz, 2001) может подавлять также PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)-зависимую активацию экспрессии  BMAL1 (Brain and Muscle Arnt-Like protein 1) (Canaple e.a., 2006). Следовательно, перед рождением высокий уровень секреции окситоцина может подтормаживать преждевременную активацию у плодов  светочувствительных компонентов циркадианного clock-механизма. Кроме того, окситоцин может способствовать  нормализации углеводного обмена, снижая выброс ГЛСТ надпочечниками при стрессе рождения и предупреждая сверхпродукцию  в печени грызунов BMAL1, что  может вызвать гипергликемию.

Для изменения условий экспрессии  первого clock-белка PER1 в конце пренатального периода (Е19 и/или Е20) в данной работе было использовано введение матери  с пищей ретинола. Известно, что поступая в систему кровообращения эмбриона, ретиноиды  через свой рецептор RORα4 подавляют транскрипцию генов окситоцина (Gimple, Fahrenholz, 2001) и per1 (Lau e.a., 2008; Chavet e.a., 2008),  но активируют  экспрессию белка BMAL1 (активатора транскрипции гена per1) в автономном осцилляторном режиме (Nakajiimaa e.a., 2004; Akashi, Takumi, 2008), в том числе, в печени (Canaple e.a., 2006).  Следовательно,  пренатальные воздействия ретиноидов, снижающие тормозные влияния окситоцина, могут ускорить формирование циркадианного clock-механизма после рождения. Это подтверждают полученные данные об ускорении появления Т-процессов двигательного репертуара после пренатального воздействия ретинола. Так,  в группах  крысят, чьи матери получали ретинол дважды (на стадиях Е19 и Е20), отмечено достоверное по сравнению с контролем (p<0.001)  и однократным введением (p<0.01) ускорение  появления таких двигательных реакций как чистки (Р5-Р6), согласованные движения передних и задних конечностей при ходьбе (Р8), полустойки (Р9) и стойки (Р12). Достоверно меньшая масса тела крысят этой группы на всех стадиях периода наблюдения указывает  на ускорение и/или повышение интенсивности метаболизма. Это согласуется с сопряженностью с метаболизмом не только clock-белков (Turek e.a., 2005; Teboul e.a., 2008, и др.), но и Тэнд (Чернышева, 2008б). Появление шерстного покрова у крысят этой группы также начинается раньше, на стадии Р8 (в контроле – Р11, в других группах – Р10-11). До его  появления  кожная поверхность является основным светочувствительным органом. Показано, что ультрафиолет повышает в кожном эпителии процессы перекисного окисления, один из продуктов которых, гидроперекись, запускает транскрипцию гена clock (Hirao e.a., 2006), что  и происходит после рождения. Синтезируемый белок CLOCK, обладая свойствами фермента ацетилтрансферазы (Doi e.a., 2006),  через ацетилирование гистона Н3 ремоделирует  хроматин, чем облегчает транскрипцию генов,  и активирует транскрипционные свойства белка BMAL1 с последующей транскрипцией генов per и cry. Следовательно, антиоксидантный энзим каталаза, снижающий уровень гидроперекиси, может блокировать указанный путь фото-активации транскрипции генов  clock – механизма. Известно, что окситоцин (как и гормон эпифиза мелатонин) активирует каталазу. Поскольку CLOCK ацетилирует также рецептор ГЛСТ, предотвращая его соединение с ДНК (Nader e.a., 2009) и, следовательно, его тормозный эффект на транскрипцию гена ОТ, то +/- отношения между ОТ и ГЛСТ, опосредуемые через CLOCK, можно рассматривать как дополнительную (гормональную) петлю, взаимосвязанную с регуляцией clock-механизма. В пользу этого свидетельствуют полученные нами  данные о разнонаправленных воздействиях частичной пищевой депривации и введений ОТ на  двигательную активность крысят в ранний неонатальный период.

Известно, что у взрослых ночных грызунов лишение пищи в дневное время дважды в день по 1 часу приводит к росту в плазме крови уровня ГЛСТ, продуктов липолиза, увеличению интенсивности перекисного окисления липидов и, соответственно, уровня гидроперекиси и транскрипции гена clock. В проведенной на крысятах серии опытов  были использованы  отсадки матерей из гнезда дважды в день по 1 часу  на стадиях  Р2 и Р3 (период формирования  циркадианного clock-механизма) или на Р6 и Р7 (после завершения его формирования). Как указывалось выше, секреция ГЛСТ в ранний неонатальный период у крысят не участвует в стресс-ответе (Ordyan, Pivina, 2003), однако другие компоненты последнего реализуются. Так, ненасыщенные жирные кислоты через орфан-рецептор (он же транскрипционный фактор) PPARα могут усиливать экспрессию BMAL1, а тот, в комплексе с CLOCK, – транскрипцию генов «дневных»  clock-белков  CRY1, 2 и PER 1,2 (Kо, Takahashi, 2006, и др.). Следовательно,  кратковременная пищевая депривация может оказывать активирующее влияние на экспрессию clock-белков у крысят в этот период. Действительно, в группах крысят, подвергнутых этому воздействию,  выявлено ускорение на 2-3 дня появления в онтогенезе новых двигательных реакций (монофазных Т-процессов) и сложных  стереотипий (двигательных циклов). На  опосредование именно через clock-механизм влияний частичной пищевой депривации на формирование двигательного репертуара указывает достоверно более выраженное ее влияние на стадии формирования clock-механизма (Р2-Р3) от таковых на Р6-Р7, по окончании его становления у крысят.

В соответствии с представлением о наибольшей подверженности гормональным влияниям в раннем неонатальном онтогенезе (Р1-Р14) тормозных процессов (Ordjan, Pivina, 2003), интраназальные билатеральные введения окситоцина (10-8МЕ) в наших экспериментах крысятам  на стадии Р7 и Р14,  оказывало выраженный тормозный эффект на двигательную активность: достоверно относительно контроля увеличивалось число эпизодов замирания и/или их средняя длительность, а также суммарная доля времени замирания за 5 минут наблюдения. Число побежек, вращений, чисток или стоек в тесте «открытое поле» достоверно снижалось вплоть до исчезновения из репертуара, изменялась структура стереотипий.  Вместе с тем, на стадиях Р6-Р10, когда крысят можно было разделить на активных и пассивных по суммарной длительности замирания (соответственно менее 100 с и =/>100 с) за 5 мин наблюдения, окситоцин оказывал тормозное воздействие на активных и активирующее – на пассивных. У последних уменьшалась длительность тормозных пауз, появлялись отсутствовавшие в фоне чистки либо стереотипии, наблюдаемые на Е19.

В силу светочувствительности ряда молекулярных компонентов clock-механизма и его регуляторов было исследовано влияние снижения уровня освещенности разной длительности. Показано, что световая депривация в течение 4х суток (Р2-Р5) приводила к наибольшему росту массы тела (вплоть до Р30) у крысят по сравнению с контролем (12 ч света:12 темноты) и с крысятами в группе со  снижением уровня освещения в течение 24 ч на Р2-Р3. Это может служить указанием на наибольшую активацию метаболических эффектов периферических  clock-механизмов  при длительном уменьшении освещенности. При этом также отмечено увеличение двигательной активности у крысят в последующий период.  Возможно, так проявляется отставленный компенсаторный ответ на недостаток энергии света (сокращение скелетных мышц  связано с выделением эндогенной энергии) и экзогенной информации (при движении эндогенная информация  поступает от рецепторов опорно-двигательного аппарата, сосудов и кожи). Такой ответ может отражать  гомеостатическую регуляцию set point Тэнд в процессе становления временной структуры организма. Это предположение подтверждается увеличением двигательной активности и числа стереотипий в период естественного снижения уровня воспринимаемого организмом света, наступающего  с появлением шерстного покрова  (Р8-Р11) и завершаемого  открыванием глаз (Р16-Р19). Кроме того, с появлением шерстного покрова во всех группах крысят невозможно выявить «пассивных», поскольку в фоне суммарное время замирания за 5 минут наблюдения существенно меньше 100 с.  

Особый интерес представляют собой двигательные и висцерально-двигательные стереотипии, регистрируемые в разные сроки перинатального периода организма и формирования  его временной структуры и set point Тэнд.

Стереотипии представляют собой циклически повторяющиеся  комплексы последовательно запускаемых двигательных реакций. Поскольку сигналы о первой из них могут служить «ключевым кодом» для блока информации от всей совокупности рецепторов, активируемых при реализации каждой из реакций комплекса, стереотипии способствуют упорядочиванию информации о них  и ускорению считывания ее мозгом, а также снижают потери энергии на ее обработку. Ранее было высказано предположение (Чернышева, Ноздрачев, 2006) о том, что превалирование висцеральных стереотипий (дыхание, сокращения сосудов, моторики пищеварительного тракта и т.д.) служит основой для ускорения Тэнд. Очевидно, что дополнение висцеральных двигательными стереотипиями в перинатальный период играет сходную роль, компенсируя замедленное время обработки больших объемов новой экзогенной информации (Тэкз) после рождения и способствуя таким образом поддержанию set point Tэнд (Чернышева, 2008а). Причиной высокого числа висцерально-двигательных  и двигательных стереотипий в период Р1-Р10 может служить снижение секреции допамина в структурах головного мозга (…..), которое обусловливает высокий уровень секреции ОТ.

Двигательные стереотипии раннего неонатального периода крысят характеризуют следующие особенности: 1. развитие каждой стереотипии (например, чистки, ходьбы, стоек) в онтогенезе начинается с отдельных элементов реакции, затем возникают отдельные реакции (монофазные Т-процессы), далее – их циклически повторяющиеся комплексы; 2. стереотипии разделены друг от друга (особенно на Р1-Р10) тормозными паузами (кратковременными реакциями замирания). Последние обеспечивают дискретность поступления информации в мозг и способствуют восстановлению/накоплению запасов энергоносителей в клетках. Уменьшение числа и длительности тормозных пауз с появлением повышенной двигательной активности (с Р16-17) приводит к росту вариабельности последовательности двигательных реакций в стереотипиях и снижению доли последних. В этот период снижение продолжительности кормления (сосания) приводит к  уменьшению секреции ОТ у матери и, соответственно, разблокированию секреции допамина, что уменьшает число и стабильность стереотипий у крысят; 3. генерации энергии для реализации запуска отдельной двигательной реакции или стереотипии служат  предваряющие их  генерализованные дыхательные (гиперпноэ) и/или двигательные (дрожь, вздрагивания, и т.п.) реакции, регистрируемые в период формирования clock-механизма (Е20-Р5) , но исчезающие  из двигательного репертуара с Р9-Р10; 4. появляющиеся до рождения двигательные стереотипии (например, «поворот головы, тормозная пауза» на Е18)  в постнатальный период усложняются (начиная с Р7), включая другие двигательные реакции, но исчезают из репертуара на Р10-Р12 и могут вновь появляться лишь после инфузий ОТ. Можно предположить, что рано появляющиеся  простые двигательные стереотипии определенной длительности (сосание, повороты головы, вращения, чистки), как и сменяющие их после открывания глаз саккады* (Радченко, 2002), способствуют гомеостатированию объема эндогенной информации и расходуемой на ее обработку энергии. Полученные результаты и данные других авторов свидетельствуют о взаимосвязанном  формировании циклов и монофазных Т-процессов  при становлении  временной структуры организма и set point Тэнд в ранний неонатальный период онтогенеза.

ЛИТЕРАТУРА

Арушанян Э. Б., Бейер Э.В. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и организация суточного периодизма. // Хронобиология и хрономедицина. М.: Триада-Х, 2000. С. 81–97.

Чернышева М.П. Об особенностях временных процессов в живых организмах// В Сб. «Человек в пространстве концептуальных времен», Ред. В.С. Чураков. Изд-во ЮГУЭРС, 2008а. с.94–101.

Чернышева М.П. Об активных свойствах времени в живых системах//«Время и звезды: 100-летие Н.А. Козырева». СПб. 2008б. С. 545–555.

Чернышева М.П., Ноздрачев А.Д. Гормональный фактор пространства и времени внутренней среды организма. СПб, «Наука». 2006. 246С.

Аbe, M.А.С., Herzog, E.D.A.D., Yamazaki, S.A., Straume, M.A., Tei, H.A., Sakaki, Y.A., Menaker, M.А , Block, G.D.   Circadian rhythms in isolated brain regions// Journal of Neuroscience , 2002.-V.22, Issue 1.-  P. 350-356.

Akashi M., Takumi T. The orphan nuclear receptor ROR regulates circadian transcription of the mammalian core-clock Bmal1//Nature Structural & Mol.Biology, 2005.-V.12.-P.441 – 448.

Canaple L., Rambaud J.,  Dkhissi-Benyahya O., Rayet B, Tan N.S., Michalik L., Delaunay N.,  Wahli W.,  Laudet V. Reciprocal Regulation of Brain and Muscle Arnt-Like Protein 1 (BMAL-1) and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor {alpha} Defines a Novel Positive Feedback Loop in the Rodent Liver Circadian Clock //Mol. Endocrinol. 2006.- V.20,-P. 1715-1727.

Chappell P.E., White R.S., Mellon P.L. Circadian gene expression regulates pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretory patterns in the hypothalamic GnRH-secreting GT1–7 cell line// J Neurosci . 2003. - V.23.-P.11202–11213.

Сhernysheva M.P. Symmetrical and asymmetrical time-processes in living organisms// J. Symmetry: Sciences and Art, 2007, V.18, N.2-3, p. 161-170..

Doi M., Hirayama J, Sassone-Corsi P. Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase// Cell. 2006 .- V.125, N.3.-P.497-508.

Dickmeis T. Glucocorticoids and the circadian clock// J. Endocrin., .2009.-V. 200,-P.3-22. 

Duez H., Staels B. The nuclear receptors Rev-erbs and RORs integrate circadian rhythms and metabolism//Diabetes and Vascular Disease Research, 2008, 5, 82-88.

El-Hennamy R., Mateju K., Bendova Z., Sosniyenko S., Sumova A. Maternal Control of the Fetal and Neonatal Rat Suprachiasmatic Nucleus//J.Biol.Rhythmes, 2008. V.23, N.5. P. 435-444.

Fahrenkrug J., Georg B, Hannibal J, Hindersson P, Gras S  Diurnal rhythmicity of the clock  genes Per1 and Per2 in the rat ovary. Endocrinology 2006. V.147:3769–3776.

Gimpl G., Fahrenholz F. The Oxytocin Receptor System: Structure, Function, and Regulation// Physiol. Rev. 2001. V. 81. №. 2. P. 629–683.

Grimaldi B., Sassone-Corsi P. Circadian rhythms: Metabolic clockwork //Nature, 2007.- V.447, -P. 386-387.

Jacobshagen S., Kessler B., Rinehart C.A. At Least Four Distinct Circadian Regulatory Mechanisms Are Required for All Phases of Rhythms in mRNA Amount//J Biol Rhythms December 2008 23: 511-524.

Hirao J.,  Arakawa S., Watanabe K., Ito K., Furukawa T. Effects of Restricted Feeding on Daily Fluctuations of Hepatic Functions Including P450 Monooxygenase Activities in Rats//J. Biol. Chem. 2006, V.281, 3165-3171.

Ko C.H., Takahashi J.S. Molecular components of the mammalian circadian clock// Hum. Mol. Genet. 2006.-V.15, R271-R277.

Kováciková Z, Sládek M, Bendová Z, Illnerová H, Sumová A. Expression of clock and clock-driven genes in the rat suprachiasmatic nucleus during late fetal and early postnatal development// J. Biol Rhythms. 2006.-V. 21.-N.2,-P.140-8.

Lamia K. A., Storch K.-F.,  Weitz C. J.. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock//PNAS, 2008.- V.105, 15172-1517.

Мoore R.Y, Speh J.C, Leak R.K. Suprachiasmatic nucleus organization//Cell Tissue Res., 2002.-V. 309.-P.89–98.

Miller B.H, Olson S.L., Turek F.W., Levine J.E., Horton T.H., Takahashi J.S. Circadian clock mutation disrupts estrous cyclicity and maintenance of pregnancy// Curr. Biol., 2004. V. 14.-P. 1367–1373.

Nakahata J., Sahar S., Astarita G., Kaluzova M., Sassone-Corsi P. Circadian Control of the NAD+ Salvage Pathway by CLOCK-SIRT1// Science 2009, V. 324, P. 654-657.

Naruse Y, Oh-hashi K, Iijima N, Naruse M, Yoshioka H, Tanaka M.Circadian and light-induced transcription of clock gene Per1 depends on histone \ acetylation and deacetylation//Mol Cell Biol. 2004, V.24, N.14. P.6278-87.

Nader N., Chrousos G.P., Kino T. Circadian rhythm transcription factor CLOCK regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor by acetylating its hinge region lysine cluster: potential physiological implications/Exp.Biol. 2009.  V. 213. P. 841-852.

Ordyan N.E., Pivina S.G. Anxiety levels and neurosteroid synthesis in the brains of prenatally stressed male rats// Neurosci.Behav.Physiol.2003. Vol. 33, N9. P. 899-903.

Pickard G.E. Bifurcating axons of retinal ganglion cells terminate in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus and the intergeniculate leaflet of the thalamus// Neurosci Lett. 1985.- V. 55.-P. 211–217.

Ramsey K.M., Bass J. Obeying the clock yields benefits for metabolism  //PNAS. 2009.-V. 106, -P. 4069-4070.

Ramsey K.M., Yoshino J, Brace C.S., Abrassart D., Kobayashi Y., Marcheva B., Hong H.-K.,  Chong J.C., Buhr E.D., Lee C., et al. Circadian Clock Feedback Cycle Through NAMPT-Mediated NAD+ Biosynthesis//Science, 2009.- V. 324, 651-654.

Reilly D.F., Westgate E.G., Fitzgerald G.D. Peripheral Circadian Clocks in the Vasculature // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2007. V. 27, 1694-1705

Roenneberg, T. and Merrow, M. The network of time: understanding the molecular circadian system. Curr. Biol. 2003.-V. 13, R198–R207.

Teboul М., Guillaumond F., Gréchez-Cassiau A.,   Delaunay  F. Minireview: The Nuclear Hormone Receptor Family Round the Clock/Molecular mechanism// Endocrinology, 2008.-V. 22, N.12. P. 2573-2582.

Teboul M., Gréchez-Cassiau A., Guillaumond F., Delaunay F. How nuclear receptors tell time//J. Appl. Physiol. 2009.-V. 107.-P. 1965-1971.

Тischkau S.A, Mitchell J.W, Tiane S.H, Buchanan G.F, Gillette M.U.  Ca2+/cAMP response element-binding protein (CREB)-dependent activation of Per1 is required for light-induced signaling in the suprachiasmatic nucleus circadian clock// J Biol Chem. 2003.-V.278.-P.718–723.

Travnickova-Bendova Z, Cermakian N, Reppert S.M, Sassone-Corsi P.  Bimodal regulation of mPeriod promoters by CREB-dependent signaling and CLOCK/BMALI activity// Proc Natl Acad Sci USA. 2002.-V. 99.-P.7728–7733. 

Turek F.W. Circadian clocks:Tips from the tip of the iceberg //Nature, 2008.-V. 456, P. 881-883.

Turek F.W., Joshu C.,  Kohsaka A., Lin E., Ivanova G., McDearmon E., Laposky E., Losee-Olson S., Easton A., Jensen D.R., Eckel R.H., Takahashi J.S., Bass J. Obesity and Metabolic Syndrome in Circadian Clock Mutant Mice //Science,  2005.-Vol. 308,no. 5724, P.1043 – 1045.

Yokota S, Yamamoto M., Moriya T., Akiyama M, Fukunaga K, Miyamoto E., Shibata S. Involvement of calcium-calmodulin protein kinase but not mitogen-activated protein kinase in light-induced phase delays and Per gene expression in the suprachiasmatic nucleus of the hamster/ J Neurochem. 2001.-V. 77, N. 2. P. 618-627.

Zvonic S., Ptitsyn A.A., Conrad S.A., Scott L. K., Floyd Z. E., Kilroy G., Wu X., Goh B. C., Mynatt R.L., Gimble J.M. Characterization of peripheral circadian clocks in adipose tissues// Diabetes, 2006.- V. 55, 962-970